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— 《进步者日报》编辑部 / La rédaction
阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，主要特征是大脑中β-淀粉样蛋白斑块积累。这些沉积物导致进行性神经元损伤和认知衰退。数十年来，治疗方案仍然有限，部分近期获批药物的作用机制也尚未完全明了。
2025年至2026年间，该领域出现两项重要进展。研究人员发现，对大脑免疫细胞——小胶质细胞和星形胶质细胞——进行重编程，可以更有效地清除淀粉样斑块。这为更精准、创伤更小的免疫疗法打开了新方向。
其中一项进展阐明了已获批单克隆抗体Lecanemab的作用机制，揭示它如何激活小胶质细胞。另一项进展来自肿瘤学的启发：经基因改造的星形胶质细胞在小鼠体内大幅减少了淀粉样斑块，为单次注射治疗方案提供了可能。
小胶质细胞：面对淀粉样蛋白，神经元低效的守护者
淀粉样斑块是积聚在神经元之间的蛋白质聚集体，是阿尔茨海默病的病理标志。它们干扰神经元通讯，导致细胞死亡，加速认知功能衰退。小胶质细胞是大脑免疫防御的第一道防线，作为常驻巨噬细胞，它们在脑组织中巡逻，清除细胞碎片和病原体。
面对淀粉样斑块，小胶质细胞会自然聚集在沉积物周围。但在阿尔茨海默病环境中，这种反应往往不足以有效清除蛋白质聚集体。小胶质细胞无法充分吞噬和降解斑块，致使有毒沉积物持续积累。这一现象引出了研究的核心问题：能否对这些细胞重编程，使其更高效地完成清理任务？
某些抗淀粉样蛋白疗法的作用机制此前仍部分未知，使这个问题更加迫切。如何激活小胶质细胞的清理能力，已成为开发新疗法的重要目标。
Lecanemab通过Fc片段激活小胶质细胞：2026年阐明的机制
2026年3月，弗拉芒生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学的研究人员阐明了Lecanemab的作用机制。该抗体已获FDA批准用于治疗阿尔茨海默病[1]。研究发现，其有效性依赖于Fc片段——分子中与免疫细胞相互作用的部分。Fc片段充当触发器，刺激大脑小胶质细胞清除淀粉样斑块。
研究团队使用了整合人类小胶质细胞的阿尔茨海默病小鼠模型，以更高分辨率观察人类特异性细胞反应[1]。结果表明，Fc片段不可或缺：缺少它，小胶质细胞保持静止状态，无法降解斑块。研究共同第一作者Giulia Albertini博士表示：”我们的研究首次清楚证明了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默病中的作用方式。疗法的有效性依赖于抗体的Fc片段，它激活小胶质细胞以有效清除淀粉样斑块。”[1]
Lecanemab诱导的小胶质细胞重编程涉及两个关键细胞过程：吞噬作用（摄取斑块）和溶酶体活性（内部降解）。单细胞和空间转录组学技术识别出激活的小胶质细胞中特定基因活性模式，其中包括与斑块清除相关的SPP1基因高表达[1]。这一机制的阐明，为优化现有疗法和开发新药提供了基础。
无需抗体直接重编程小胶质细胞：未来的可能性
Lecanemab的Fc片段在小胶质细胞激活中的关键作用，为未来阿尔茨海默病疗法开发指出了新方向：有可能直接激活小胶质细胞来清除斑块，而不依赖单克隆抗体。研究共同资深作者Bart De Strooper教授表示：”这为未来无需抗体即可激活小胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性，有助于指导下一代阿尔茨海默病药物的设计。”[1]
目前的单克隆抗体疗法，包括Lecanemab和Donanemab，已显示出减缓部分患者认知衰退的能力。但两者均有局限：需要频繁静脉输注，通常每两周一次，既带来后勤负担，成本也相当可观。此外，这些疗法还与淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）有关，可能表现为脑水肿或脑出血。
通过直接靶向Fc片段激活的信号通路，研究人员可以设计更小的分子或基因疗法，更具选择性地刺激小胶质细胞，并减少全身性副作用。目标是在更有效、创伤更小的前提下，复制Lecanemab的治疗效果。
CAR-星形胶质细胞：受肿瘤学启发的新型免疫疗法
华盛顿大学科学家于2026年3月开发了一种新型细胞免疫疗法[2]。这一方法借鉴了嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）的思路——该疗法已在肿瘤学中用于重编程免疫细胞以攻击癌细胞。研究人员将这一原理应用于星形胶质细胞，这是大脑中另一类胶质细胞。
研究团队设计了经基因改造的星形胶质细胞，称为CAR-星形胶质细胞，专门靶向并清除β-淀粉样斑块[2]。他们使用无害病毒作为载体，将编码CAR的基因导入星形胶质细胞。CAR使这些细胞能够识别并结合淀粉样蛋白，将其转变为清除有毒聚集体的”专项清洁工”。研究资深作者Marco Colonna表示：”这是首次成功对星形胶质细胞进行工程改造，以特异性靶向并清除阿尔茨海默病小鼠大脑中的β-淀粉样斑块。”[2]
这一方法不只是激活细胞的既有功能，而是通过基因改造赋予细胞全新的治疗能力。研究人员借助CAR-T疗法领域积累的经验，将这些技术延伸至神经退行性疾病的治疗。该研究发表于《科学》杂志[3]。
单次注射使小鼠斑块减少50%
CAR-星形胶质细胞免疫疗法的临床前结果令人关注。单次基因疗法注射即可阻止年轻小鼠形成淀粉样斑块，提示其具有预防潜力[2]。在已出现斑块的老年小鼠中，该疗法使淀粉样斑块减少约50%[2]。这一效果与某些需要反复给药的单克隆抗体疗法相当，甚至更优。
给药方式是这一疗法的重要优势。单克隆抗体需要频繁输注以维持治疗浓度，CAR-星形胶质细胞疗法则可能只需单次注射。研究共同作者David Holtzman指出：”与抗体药物治疗一致，这种新型CAR-星形胶质细胞免疫疗法在疾病早期给药时效果更好。但它的不同之处——也是其临床价值所在——是单次注射就成功减少了小鼠大脑中有害蛋白质的数量。”[2]
单次注射后效果持续，加上斑块显著减少，使CAR-星形胶质细胞成为一种创伤更小的潜在替代方案。若这些结果在人体中得到验证，该疗法将有望减少治疗频率，并降低全身性副作用，改善患者生活质量。
联合策略与个性化医疗的前景
这两项进展针对不同细胞类型——Lecanemab靶向小胶质细胞，CAR免疫疗法靶向星形胶质细胞——但指向同一目标：激活或重编程大脑常驻免疫细胞以对抗淀粉样病理。不同细胞靶点的确认，为联合治疗策略提供了基础。未来的方案可以同时激活小胶质细胞和星形胶质细胞，实现更有效的斑块清除。
这两项发现推动阿尔茨海默病治疗向基因疗法和细胞重编程方向发展，有望提供比现有疗法更精准、更持久的解决方案。Lecanemab的Fc片段激活小胶质细胞的分子机制，以及CAR-星形胶质细胞靶向降解斑块的能力，为下一代药物设计提供了具体路径。
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