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— 《进步者日报》编辑部 / La rédaction
导读
用患者自身细胞治疗淋巴瘤，正成为肿瘤学的一个方向。一项发表于《自然·医学》、涵盖580名患者的研究显示，既往治疗次数与CAR-T产品的细胞组成之间存在关联。通过单采术收集的免疫细胞组成，与所制造的产品组成相关。随着生物学进步，活性药物的边界、雄心与制约正在同步扩展。
要点摘要
- 单采时的细胞状态与产品组成相关，产品中初始细胞（naïve细胞）的比例与临床结果相关。
- 580名患者中位随访41.9个月，产品中高比例"初始"免疫细胞（CCR7+CD45RA+）与疾病进展或死亡风险降低54%相关——数据来源于《自然·医学》对ZUMA系列试验的报道。
- 这一结果已在203名独立患者中得到验证：该类细胞比例低与高的两组之间，持续应答率相差一倍。
- 核心问题正从实验室转向医疗体系：既往治疗线数越多，产品中初始细胞的比例往往越低。
- 在淋巴瘤之外，活性药物正向自身免疫疾病延伸：靶向CD19的CAR-T可清除自身反应性B淋巴细胞，通过重置免疫系统，有望实现持久缓解。
CAR-T是用患者现有的细胞制造的
要理解为什么时机如此重要，必须先了解CAR-T药物是什么。医生从患者血液中采集T淋巴细胞，实验室对其进行基因改造，使其能够识别并攻击癌细胞，再将这种专属于每位患者的产品重新注入体内。
这套机制精妙，也很脆弱。T淋巴细胞并非都是同等的。以CCR7+CD45RA+标志物识别的细胞，分化程度低于传统初始细胞，与更持久的应答能力相关，被描述为"类初始"或"类干细胞记忆"细胞。既往治疗线数越多，CAR-T产品中这类细胞的比例往往越低。
单采时类初始细胞比例低，产品中的比例也相应偏低；产品中比例偏低，则与应答持续性下降相关。这是衡量用于制造CAR-T的细胞分化程度和功能状态的重要指标。
个性化医疗存在一个标准化医疗没有的制约：患者特征及其既往治疗，与CAR-T产品的组成直接挂钩。
ZUMA试验与治疗成功的生物学基础
ZUMA系列试验针对阿基仑赛（axi-cabtagene ciloleucel）——一种用于治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的抗CD19 CAR-T疗法。主要队列共580名患者，中位随访时间接近四年。研究人员分析了产品的细胞组成，并将其与临床结果相关联。
核心结果清晰：产品中CCR7+CD45RA+细胞比例高的患者，疾病进展或死亡风险比比例低者低54%。两组之间持续缓解的时间相差一倍。
研究人员随后在203名患者组成的独立验证队列中检验了这一结果，信号得到证实。在新兴技术领域，这种双重验证并不多见，为结论增添了分量。
确切的因果方向尚未厘清。免疫状态较好的患者，通常也是病情较轻的患者。研究人员已对常规临床因素进行了控制，产品的细胞特征仍具有独立的预测价值——药物本身的组成起到独立作用，而不仅仅是患者整体状态的映射。
治疗线数作为生物学参数
准入标准历来围绕疾病进展构建，未将免疫耗竭的平行进展纳入考量。两者同步演变，但在确定资格时，只有前者被测量和考虑。这是报销决策的时间逻辑与患者生物学时间逻辑之间的结构性错配。
根据适应症和地区不同，部分CAR-T疗法从第二治疗线起即可获取，另一些则保留用于后线。每位患者的治疗费用高达数十万美元，医疗报销体系倾向于将其留给已穷尽其他选择的病例。这一逻辑可以理解。
产品中初始细胞比例较低，与较差的无进展生存相关。既往治疗线数更多的患者，CAR-T产品中初始细胞往往更少。该研究表明，这两者之间存在关联，暗示短期成本优化可能损害治疗效果，进而影响其真实的长期成本收益比。
目前已有多项临床试验探索二线使用CAR-T的可行性。初步结果令人鼓舞，但监管机构和支付方尚未相应调整准入标准。
适应症正大幅扩展至血液肿瘤之外
时机问题不仅限于血液肿瘤，它贯穿整个活性药物领域——该领域的边界在过去两年间大幅拓展。
最引人注目的进展来自自身免疫疾病。2026年1月发表于《自然·医学》的CASTLE 1/2a期研究，评估了抗CD19 CAR-T疗法在难治性系统性红斑狼疮、系统性硬化症及特发性炎性肌病患者中的应用。24名受治患者中，22名达到疗效标准：10名狼疮患者中9名获得DORIS缓解，9名系统性硬化症患者均未出现进展，5名炎性肌病患者中4名按ACR标准达到应答——且无2级以上细胞因子释放综合征，无神经毒性。
这一结果指向一种新逻辑：活性药物在给药后很长时间内仍持续发挥作用。对部分临床医生而言，这意味着目标已从控制疾病转向消除疾病。
在实体瘤领域，进展相对有限，但已迈过一道门槛。关于satricabtagene autoleucel的研究——针对表达CLDN18.2的部分胃癌和胃食管交界处癌症——作为CAR-T在实体瘤中首个阳性随机试验备受关注。三大结构性障碍依然存在：肿瘤异质性、免疫抑制性肿瘤微环境，以及靶点相关、非肿瘤部位的毒性。
2025年，细胞治疗领域科学进展持续推进，CAR-T商业化扩张，同时伴随主要由制造成本制约引发的显著战略收缩。临床结果日益令人信服，工业化生产仍碎片化——这一矛盾是当前讨论的核心。
早期识别适合患者：新的临床挑战
如果采集时的免疫状态决定应答效果，下一步就是在患者免疫资本尚未耗尽之前识别合适候选者。从技术上看这是可行的：CCR7+CD45RA+标志物可通过流式细胞术检测，这是血液学实验室的标准技术。
真正的困难在于组织层面。能够实施CAR-T的中心为数不多——法国约二十家机构获得授权，美国则获取机会在地域上分布不均。从医疗决策到成品给药，往往需要四到八周，这段时间内疾病可能继续进展，免疫系统持续耗竭。
目前有多项工作致力于缩短制造周期。超快速制造平台可将周期压缩至24小时以内。临床研究证实，更短的体外培养时间反而能改善T细胞表型——更少的耗竭、更强的干细胞潜能——挑战了"更长扩增时间等于更高质量产品"的既有认知。
更激进的思路是体内CAR-T编程：通过靶向脂质纳米颗粒或类病毒颗粒，将基因载荷直接递送至循环中的T细胞，完全省去体外制造环节。这一方案可将总制造周期缩短至一到三周，并将每次治疗的预计成本降低至少50%。目前自体体外制造的成本约为每剂10万至15万美元；体内方案的目标是在商业规模下达到2,000至10,000美元，将从抽血到回输的周期从数周压缩至数小时。目前尚无体内方案获得监管批准，但已有多项进入1期临床。
"现货型"CAR-T——使用健康捐献者的细胞而非患者自身细胞制造——可以部分解决时机问题，代价是应答持续时间有时较短。尽管临床进展迅速，目前尚无异体CAR-T疗法获得FDA批准。这一生物学权衡尚未解决。
另一个选项是早期冷冻保存：在确诊时、首次治疗前采集并储存细胞，以便日后复发时拥有质量更好的原材料。这一方案涉及物流、经济和公平性问题——并非所有潜在适合患者都能在预防性情景下完成采集。
关于医院系统效率的讨论——正如欧洲医疗支出与治理研究所示——再次说明，获取机会不仅取决于药物价格：转诊能力、协调能力和早期识别能力同样关键。
报销决策即生物学决策
展望2030至2035年，医疗报销体系将不得不作出选择：是将CAR-T视为代价高昂的末线治疗，还是将其定位为一项应尽早安排的干预——在患者免疫资本尚能支撑持久应答之时。两条路径的后果截然不同。
第一条路径下，CAR-T仍保留用于三线或三线以上的患者。支付方维持治疗升级逻辑：只要还有更便宜的替代方案，就不启动高费用治疗。这一逻辑在短期内具有预算合理性。但它意味着将生物质量较差的产品用于病情更晚、预后更差的患者，平均临床结果因此受损——复发、住院、挽救性治疗等隐性成本，可能吃掉预期节省额的相当一部分。
第二条路径下，监管机构和支付方将采集时的生物学状态纳入准入标准。处于二线、免疫特征良好的患者，将在初始T细胞尚未耗尽前被引导接受CAR-T。这一方式要求具备当前体系尚不具备的早期识别能力：免疫分层工具的常规部署、足够数量的中心，以及可控的制造周期。
这还需要支付方调整所要求的证据标准。目前，报销基于将CAR-T与相应治疗线最佳可用疗法进行比较的随机试验。验证二线使用需要同等水平的试验，涉及相应的成本和时间投入。企业有动力资助这类试验——更早的使用意味着更大的市场。但试验需要时间，疾病不会等待。
一个值得关注的信号：FDA和EMA正在审查基于观察性数据和生物标志物的二线申请。2025年6月，FDA取消了CAR-T的REMS项目，取消了场地认证和托珠单抗储备要求，并缩短了近距离监测义务——这表明监管机构在寻求扩大这类疗法的获取渠道。能否接受这类间接证据，将在很大程度上决定变化的速度。中东欧医疗支出治理研究表明，监管与报销决策的质量是结构性因素，而非行政细节。
第二个信号：将二线CAR-T与标准化疗进行比较的试验（部分初步结果已呈阳性），预计将在2027至2028年产出长期生存数据。若这些数据确认二线使用具有净获益，支付方将面临难以回避的修订标准压力。
第三个信号来自经济模型本身。制药企业和部分医疗系统正在试验基于结果的合同：患者持续应答则全额报销，否则部分报销。这类合同改变了制造商改善产品生物质量的激励，从而支持更早期的获取。若此类合同得以推广，可能在监管标准尚未及时调整之处实现利益对齐。
制造即诊疗
这一逻辑意味着，采集过程不能再被视为两个临床决策之间单纯的物流环节。单采时的细胞组成与产品组成相关，产品中初始细胞的比例与临床结果相关。将这一制约整合进日常实践，就必须将采集行为重新定性为一项独立的临床干预，赋予其自身的时机标准，而不仅仅将其视为原材料的供应。
ZUMA研究提出了一个标准医学从未需要面对的问题：药物制造的时机。对于化学小分子而言，制造时机无关紧要。但对于阿基仑赛，产品组成与临床结果相关，而这一组成又与采集到的细胞特征密切挂钩。
这一现实改变了诊疗的定义。早采还是晚采，是一个医疗决策，其重要性不亚于选择分子种类或剂量。将患者转介至CAR-T的肿瘤科医生，如今在作出临床处方的同时，也在作出一个生物学处方——尽管医疗报销体系尚未将这一维度纳入考量。
细胞与基因治疗领域用过去十年证明了活性药物改变疾病进程的潜力。进入2026年，问题已不再是这些疗法是否有效，而是能否大规模、一致且经济可行地将其送达患者。科学验证与工业化推广之间的张力，横跨这一领域的所有边界：从淋巴瘤到狼疮，从实体瘤到神经系统疾病。
CCR7+CD45RA+等免疫生物标志物，或许将成为与今天用于限定免疫治疗适应症的肿瘤标志物同等常用的分诊工具。精准医学的触角正延伸至药物本身，而不仅仅是药物所针对的疾病。
决策者现在必须回答两个不同的问题：谁能从CAR-T中获益，以及何时制造才能保证其有效。只回答第一个问题而忽视第二个，相当于在优化一个流程的同时忽视其最关键的制约。随着适应症不断拓展——癌症、自身免疫疾病，也许明天还有其他慢性病——这一制约只会愈发重要。
